Diagnostik und Therapie der Vulvären Intraepithelialen Neoplasie (VIN)

Terminologie

In der Vergangenheit wurden eine Reihe verschiedener Begriffe (z.B.: M. Bowen, bowenoide Papulose, Erythroplasie de Queyrat, Oberflächenkarzinom der Vulva, Dystrophie mit hochgradigen Atypien) für ein pathologisches Zustandsbild verwendet, das heute einheitlich als VIN bezeichnet wird. Die Terminologie der International Society for the Study of Vulvar Disease (ISSVD) und der International Society of Gynecological Pathologists (ISGYP) wird heute als verbindlich betrachtet (Abb. 1).

Epidemiologie und Risikofaktoren

Bis vor ungefähr drei Jahrzehnten war VIN eine seltene Diagnose. Aufgrund einer Zunahme der Infektionen mit humanen Papillomaviren (HPV) kam es zu einem deutlichen Anstieg der Inzidenz (Abb. 2), die auch von verschiedenen Zentren publiziert wurde [1, 2, 3]. Es sind bevorzugt jüngere Frauen betroffen (Abb.3). Raucherinnen ist als Risikofaktor ebenso identifiziert wie Immunsupression HIV-positive Patientinnen [4] und Frauen mit sexuell übertragbaren Erkrankungen und rezidivierenden genitalen Infektionen sind ebenfalls ein Risikokollektiv. Die Zunahme von VIN führte zu einer Zunahme von HPV-assoziierten Vulvakarzinomen (Abb.5) bei jüngeren Frauen [5].

Pathologie

Analog der Klassifikation der zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN) ist bei VIN 1 das basale Drittel des Epithels verändert, bei VIN 2 betreffen die zellulären Veränderungen auch das mittlere Drittel und bei VIN 3 (Carcinoma in situ) ist die gesamte Epitheldicke betroffen. Läsionen, die den Kriterien von VIN 3 entsprechen, können in folgende drei Untergruppen eingeteilt werden: Condylomatös (bowenoid), basaloid (undifferenziert) und differenziert. Condylomatöse und basaloide VIN treten häufig gemeinsam auf, sind praktisch immer HPV positiv und treten auch an der Peripherie des basaloiden Vulvakarzinoms auf. Diese Gruppe der VIN 3 (und der entsprechenden Vulvakarzinome) tritt dementsprechend bei jüngeren Frauen auf und hat eine Tendenz zu multifokalem Auftreten. Der differenzierte VIN 3 Typ tritt vor allem bei älteren Frauen auf, ist HPV negativ und mit verhornenden Plattenepithelkarzinomen assoziiert [6].

In VIN und den korrespondierenden basaloiden Karzinomen wird zumeist das HPV 16 nachgewiesen. HPV 16 tritt in Interaktion mit dem p53 Protein und wirkt somit auf den Zellzyklus. Es wurde kürzlich nachgewiesen, daß HPV positive Vulvakarzinome eine günstigere Prognose haben, bei HPV negativen Vulvakarzinomen tritt meist eine Mutation am p53 Gen auf [7].

Im Gegensatz zu VIN 1 und 2 wird bei VIN 3 der angiogene "vascular endothelial growth factor" exprimiert und ein Netzwerk von Mikrogefäßen aufgebaut [8]. Dies ist ein Hinweis auf eine im Gang befindliche Carcinogenese. Die invasive Potenz von VIN wurde in der Vergangenheit unterschiedlich diskutiert, es steht jedoch durch rezente Arbeiten fest, daß VIN 3 eine hohe invasive Potenz besitzt. Unbehandelt werden ca. 90% der VIN 3 innerhalb von acht Jahren zu einem invasiven Karzinom, behandelt lediglich in 4-10% [2, 9].

Klinik und Diagnostik

Ein großer Teil der Frauen mit einer höhergradigen VIN leidet an Pruritus, Vulvodynie und unspezifischen Beschwerden wie zum Beispiel Dyspareunie. Dies führt in nicht seltenen Fällen zu falschen Behandlungen wegen banaler genitaler Infektionen und verzögert oder verhindert eine richtige Diagnose [10]. Immer wieder findet sich diese Anamnese bei Frauen mit invasivem Vulvakarzinom. Die Makroskopie von VIN ist heterogen, Läsionen können weiß (hyperplastisch), rot oder braun sein, im Niveau liegen oder erhaben sein. Oft treten VIN Areale neben oder unter hyperkeratotischen Arealen auf. In jedem Fall sind hochgradige VIN mit Veränderungen verbunden, die oft mit freiem Auge, zumindest aber vulvoskopisch zu sehen sind. Wir sehen die Verwendung eines Kolposkops zur genauen Abklärung von vulvären Beschwerden und Veränderungen als selbstverständlich an. Wenn makroskopisch nicht eindeutig eine Diagnose einer benignen Erkrankung gestellt werden kann, ist eine histologische Abklärung verpflichtend. Eine Stanzbiopsie (4 mm Durchmesser) in Lokalanästhesie (1-2 ml 2%-iges Lidocain mit Epinephrin 1:100.000) ist sehr einfach ambulant durchzuführen und die Biopsiestelle kann anschließend mit Silbernitratstiften verschorft werden. Eine Biopsie beinhaltet das Risiko eine beginnende Invasion nicht zu entdecken [11]; eine sorgfältige Auswahl der Biopsiestelle mit dem Kolposkop verringert jedoch das Risiko. Zwei Techniken stehen zur Verfügung um das Punctum maximum der Veränderungen besser identifizieren zu können, die Toluidinblauprobe und der Essigsäuretest. Das Toluidinblau (1% in wässriger Lösung) wird mit einem Wattestäbchen auf die zu untersuchenden Hautabschnitte aufgebracht und nach einer Einwirkzeit von 1-2 Minuten mit einer 2%-igen Essigsäure abgewaschen. Das Toluidinblau ist eine Kernfärbung und führt zu einer Anfärbung von kerntragenden Zellen an der Oberfläche. Dies ist nicht bei einem normalen Plattenepithel, wohl aber bei hochgradigen VIN der Fall. Auch unkomplizierter Lichen sclerosus färbt sich nicht an. Nach eigenen Untersuchungen zeigen alle Fälle von VIN 3 ein positives Ergebnis [12], falsch positive Ergebnisse finden sich bei Hyperkeratosen und entzündlichen Veränderungen (Abb. 5). Der erfahrene Untersucher erreicht jedoch unter Verwendung eines Kolposkops mit dieser billigen, sensitiven, jedoch unspezifischen Methode eine hohe Trefferquote. In anderen Zentren wird erfolgreich 5%-ige Essigsäure zur Ergänzung der Vulvoskopie verwendet. Diese wird mit getränkten Tupfern aufgebracht und muß 5 Minuten einwirken. Die höherprozentige Essigsäure und die längere Zeitspanne auf dem Untersuchungsstuhl sind allerdings für die Frauen entscheidende Nachteile. Dem mit dieser Technik vertrauten Gynäkologen bietet sich jedoch ein sehr differenziertes Bild der intraepithelialen Veränderungen.

Bei ausgedehnten Veränderungen empfiehlt sich ein sogenanntes "mapping": Mehrere Biopsien werden (eventuell in Narkose) entnommen und auf einer Skizze vermerkt. Der Pathologe kann dadurch das Ausmaß der Veränderungen topographisch genau beschreiben und dadurch eine individualisierte Therapie (kombinierte Exzision und Vaporisation) ermöglichen. Die Multifokalität von HPV-assoziierten Veränderungen erfordert auch eine genaue Inspektion des Anus, des Meatus urethrae externum, des Vaginal- und Zervixepithels. Bei Verdacht auf entsprechende intraepitheliale Veränderungen sind weitere diagnostische Maßnahmen wie Rektoskopie, Urethroskopie und Kolposkopie zu setzen. Nach eigenen Erfahrungen hat die Zytologie der Vulva eine zu niedrige Sensitivität um als Routinemaßnahme eingesetzt zu werden. Zervixzytologie und Kolposkopie sollten bei gesichertem VIN verpflichtend sein. Ebenso soll bei zervikalen Dysplasien eine genaue Untersuchung der Vulva erfolgen. Eine Selbstuntersuchung der Frauen (mit Spiegel) könnte eine wirksame Maßnahme bei der Krebsprävention darstellen, im Gegensatz zur Palpation der Brust sind an der Vulva bereits prämaligne Veränderungen zu erkennen. Eine sorgfältige Inspektion bei der gynäkologischen Routineuntersuchung ist selbstverständlich, eine histologische Abklärung von vulvären Läsionen wird aus forensischen Gründen in Zukunft unerläßlich sein.

Therapie

Die Behandlung der VIN 2-3 hat sich in den letzten Jahren analog dem Trend in anderen chirurgischen Bereichen minimalisiert und individualisiert. Therapieziel ist, die hochgradigen intraepithelialen Veränderungen zu entfernen, ein invasives Karzinom auszuschließen oder aber frühzeitig zu entdecken. Bei jeder Therapie an der Vulva ist auf die weitgehende Erhaltung der Anatomie zu achten um der Frau ein subjektives Wohlbefinden und nach Möglichkeit eine volle sexuelle Funktion zu ermöglichen. Die lokale Exzision, mit Skalpell oder Laser, ist die Therapie der Wahl. Dabei ist auf adäquate Resektionsränder zu achten, da diese die Rezidivrate unmittelbar beeinflussen. Im Gegensatz zur Karzinomtherapie muß nicht unbedingt ein breiter freier Resektionsrand erzielt werden. Bei nicht einwandfreien Resektionsrändern empfiehlt sich die Absprache mit dem befundenden Pathologen, denn oft ist die Dysplasie am Resektionsrand nur geringgradig und daher eine klinische Kontrolle ausreichend. Der Vorteil einer chirurgischen Sanierung gegenüber oberflächendestruierenden Maßnahmen ist der Gewinn eines histologischen Präparates. Sollte ein Vulvakarzinom im FIGO-Stadium Ia (Durchmesser unter 2cm, Invasionstiefe < 1mm) zufällig entdeckt werden, wäre es mit der lokalen Exzision ebenfalls adäquat behandelt. Durch die Verwendung der Toluidinblauprobe und des Kolposkops läßt sich intraoperativ die Ausdehnung der hochgradigen VIN gut bestimmen und somit eine lokale Exzision mit adäquaten Resektionsrändern erreichen. Skinning-Vulvektomien sollten nur bei ausgedehnten Befunden und multifokalen Veränderungen durchgeführt werden. Eine Oberflächendestruktion mit Laser soll bei VIN 3 aus den oben erwähnten Gründen zurückhaltend indiziert und auch dann nur in Arealen ohne Hautanhangsgebilde verwendet werden. Intraepitheliale Veränderungen können entlang der Haarfollikel in die Tiefe gehen und somit eine tiefe Destruktion (>2mm) erforderlich machen. Wenn die Veränderungen an die Klitoris herangehen, kann durch den Laser unter Umständen eine Organerhaltung besser erreicht werden. Medikamentöse Therapien wie topisches 5-Fluouracil (5-FU) oder topisches Interferon alpha sind verlassen. Eine VIN 1 kann spontan remittieren, eine Verlaufskontrolle ohne Therapie ist ebenso möglich wie eine Laservaporisation.

Nachsorge

Wir empfehlen für VIN-Patientinnen eine Kontrolle nach drei, sechs und 12 Monaten nach der Therapie. Danach sind jährliche, allerdings lebenslange Kontrollen beim Facharzt notwendig. Bei immunsupprimierten und bei HIV-positiven Frauen sind die Intervalle kürzer zu wählen. Vulvoskopie, Zervixzytologie und Kolposkopie sollten bei allen Patientinnen Standard sein. Die Rezidivrate wird meist mit 20-30% beschrieben. Eine gesunde Lebensführung und die Vermeidung des Nikotinabusus ist zur Immunstärkung sicherlich von Vorteil. Die Selbstuntersuchung ist auch in der Nachsorge eine wichtige Maßnahme.

Perspektive

Im Tierversuch gibt es vielversprechende Ergebnisse über HPV-Impfungen, eine klinische Erprobung dürfte nicht mehr allzulange auf sich warten lassen. An der UFK Zürich wird derzeit an der photodynamischen Therapie (PDT) der VIN gearbeitet, die Ergebnisse sind zum Teil vielversprechend, allerdings sind momentan die Schmerzen durch die Therapie noch ein Problem und daher kein Vorteil gegenüber herkömmlichen operativen Verfahren. Bei der PDT werden dysplastische und tumoröse Zellen mit einem lokal oder systemisch applizierten "photosentisizer", z.B. Aminolävulinsäure (ALA) angereichert und anschließend mit Laserlicht bestrahlt. Dabei kommt es zum Absterben der entsprechenden Zellen. Die Selektivität der verwendeten Substanzen für die dysplastischen Zellen ist allerdings auch nicht hundertprozentig. Zu guter Letzt ist gerade bei der VIN durch Aufklärungsarbeit bei Ärzten und Frauen die Früherkennung deutlich zu verbessern und daher auch sicherlich effizienteste und gleichzeitig auch kostengünstigste Maßnahme.

Zusammenfassung

Bei jungen Frauen steigt die Inzidenz von VIN. Diese sind meist HPV 16 assoziiert. VIN 3 führt potentiell zum invasiven Vulvakarzinom. Selbstuntersuchung und genaue fachärztliche Routinekontrollen haben ein hohes präventives Potential. Vulvoskopie und Stanzbiopsie (in Lokalanästhesie) sind Grundvoraussetzungen in der Diagnostik. Lokale Exzision ist die Therapie der Wahl. Die individualisierte Therapie zielt auf den Ausschluß einer invasiven Neoplasie, sowie die Erhaltung des Wohlbefindens und der sexuellen Funktion der Frau ab. Die Rezidivrate beträgt 20-30%. Jährliche fachärztliche Kontrollen sollten lebenslang durchgeführt werden, bei immungeschwächten Frauen häufiger. Zervixzytologie ist wichtig, da die epithelialen Veränderungen im unteren Urogenitaltrakt häufig multifokal auftreten. Der Begriff VIN ersetzt ältere Ausdrücke.

Literatur

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2.) Jones RW, Rowan DM. Vulvar intraepithelial neoplasia III. A clinical study of the outcome in 113 cases with relation to the later development of invasive vulvar carcinoma. Obstet Gynecol 1994;84:741-5.
3.) Italian Study Group on Vulvar Disease. Clinicopathological analysis of 370 cases of vulvar intraepithelial neoplasia. J Reprod Med 1996;41:665-70.
4.) Korn AP, Abercrombie PD, Foster A. Vulvar intraepithelial neoplasia in women infected with human immunodeficiency virus-1. Gynecol Oncol 1996;61:384-6.
5.) Jones RW, Baranyai J, Staples S. Trends in squamous cell carcinoma of the vulva. The influence of vulvar intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1997;90:448-52.
6.) Park JS, Jones RW, McLean MR, Currie JL, Woodruff JD, Shah KV, Kurman RJ. Possible etiological heterogeneity of vulvar intraepithelial neoplasia. A correlation of pathologic characteristics with human papillomavirus detection by in situ hybridization and polymerase chain reaction. Cancer 1991;67:1599-1607.
7.) Monk BJ, Burger RA, Lin F, Parham G, Vasilev SA, Wilczynski SP. Prognostic significance of human papillomavirus DNA in vulvar carcinoma..Obstet Gynecol 1995;85:709-15.
8.) Bancher-Todesca D, Obermair A, Bilgi S, Kohlberger P, Kainz C, Breitenecker G, Leodolter S, Gitsch G. Angiogenesis in vulvar intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1997;64:496-500.
9.) Herod JJO, Shafi MI, Rollason TP, Jordan JA, Luesley DM. Vulvar intraepithelial neoplasia. Long term follow up of treated and untreated women. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:446-52
10.) Joura EA, Jones RW. Is vulvar cancer potentially preventable? J Reprod Med 1998;43:617-8.
11.) Chafe W, Richards A, Morgan L, Wilkinson E. Unrecognized invasive carcinoma in vulvar intraepithelial neoplasia (VIN). Gynecol Oncol 1988;31:154-62
12) .Joura EA, Zeisler H, Lösch A, Sator MO, Müllauer-Ertl S. Differentiation of vulvar intraepithelial neoplasia from non-neoplastic epithelial disorders. The toluidine blue test. J Reprod Med 1998;43:671-4.