Reinhard Kirnbauer
Ziel dieser Forschung ist die Prophylaxe und Therapie von HPV-assoziierten Erkrankungen, wie Dysplasie und Karzinom der Zervix der Frau und andere Karzinome der Ano-Genitalregion.
Es gilt heute als gesichert, dass die Infektion der Genitalschleimhaut mit bestimmten (sexuell übertragenen) Typen von humanen Papillomviren (HPV) die Hauptursache für die Entstehung des Zervixkarzinoms, sowie auch des Penis-, Vulva- und Anal-karzinoms darstellt.
Weltweit wird daher seit Jahren intensiv an der Entwicklung eines Papillomvirus-Impfstoffes gearbeitet. Wir und andere Forschungsgruppen konnten vor kurzem einen neuen Kandidat-Impfstoff entwickeln. Virus-artige Partikel (VLP - virus-like particles), die entweder das L1 Protein alleine oder L1 und L2 (Haupt- und Neben-) Kapsid-Proteine des jeweiligen Papillomvirus Typs enthalten, wurden in Insektenzellen produziert. VLP enthalten kein potentiell onkogenes (krebserregendes) Papillomvirus-Genom, induzieren hohe Titer neutralisierender Antikörper (gewöhnlich ein gutes Korrelat für die Effizienz der Vakzine) und sind daher ein attraktiver Kandidat für eine HPV-Spaltvakzine. Da kein Vakzinemodell für das humane Papillomvirus existiert, haben wir uns im Rahmen einer internationalenKooperation eines Kaninchen- bzw. Rinder-Tiermodells bedient, um die Effizienz einer "hoch-Risiko" Papillomvirus Vakzine zu testen. Beide VLP Präparationen erwiesen sich als äußerst effiziente prophylaktische Vakzine und konnten die Papillomvirus-Infektion sowohl an der Haut wie auch an der Schleimhaut verhindern.
Neutralisierende Antikörper waren notwendig und ausreichend, um die Papillomvirusinfektion zu verhindern. Diese sind typen-spezifisch und gegen konformationsabhängige Epitope auf der Virusoberfläche gerichtet. Obwohl mehr als 25 genitale Schleimhaut HPV-Typen bekannt sind, beinhalten mehr als 80% aller Zervixkarzinome einen von 4 HPV Typen - 16, 18, 31, oder 45.
Um zu entscheiden, welche virale Komponenten in eine HPV Vakzine aufgenommen werden, mußten wir herausfinden, ob VLP eines HPV Typs gegen die Infektion mit einem anderen HPV Typ schützen. Wir haben daher in Zusammenarbeit mit Forschern am amerikanischen National Cancer Institute erstmals ein System entwickelt, um in vitro HPV-16 Pseudovirionen zu erzeugen.
Wir konnten in weiterer Folge einen Infektionstest entwickeln und nachweisen, dass einzelne HPV Genotypen eigene Serotypen darstellen und neutralisierende Antikörper Typen-spezifisch sind. Es ist daher anzunehmen, dass eine HPV Vakzine aus einem "Cocktail" von mehreren VLP Typen bestehen muss, um gegen die Infektion mit mehreren relevanten HPV Typen zu schützen.
Humane Impfstudien unter der Führung des National Cancer Institute (NCI) bzw. mehrerer Pharmakonzerne werden derzeit durchgeführt um zu evaluieren, ob die HPV-Infektion und damit die Entwicklung von Condylomen bzw. Zervix-Dysplasien verhindert werden kann.
Vorläufige Ergebnisse von Phase I Studien unter der Leitung von Doug Lowy und John Schiller am NCI konnten zeigen, dass eine HPV16 VLP-Spaltvakzine gut toleriert wird und in allen Freiwilligen zur Bildung von neutralisierenden Antikörpern führt. Phase II/III Studien werden nun geplant, um die Effizienz dieser Vakzine zu überprüfen. Eine wahrscheinliche Zielgruppe sind Jugendliche ohne bzw. mit geringer sexueller Erfahrung, als frühe Endpunkte dienen der Nachweis der HPV Infektion und die Entwicklung von intraepithelialen Läsionen an der Zervix. Sollte es gelingen, die Effizienz dieser prophylaktischen Vakzine zu beweisen, wäre es möglich, dass diese analog zur Hepatitis B Vakzine als allgemeine Impfung für die Gesamtbevölkerung empfohlen wird.
Literatur:
1. Kirnbauer R, Booy F, Cheng N, Lowy DR, Schiller JT: Papillomavirus L1 major capsid proteins self-assembles into virus-like particles that are highly immunogenic.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 12180-12184 (1992)
2. Kirnbauer R, Hubbert NL, Wheeler CM, Becker TM, Lowy DR, Schiller JT: A virus-like particle ELISA detects serum antibodies in a majority of women infected with human papillomavirus type 16.
J. Natl. Cancer Inst. 86(7): 494-499(1994)
3. Lowy DR, Kirnbauer R, Schiller JT: Genital human papillomavirus infection. Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 91: 2436-2440 (1994)
4. Kirnbauer R: Papillomavirus-like particles for serology and vaccine development.
Intervirology 39:54-61(1996)
