10. praxisorientierte Kolposkopie-Seminar - 20.November 2004

Die Referenten des 10.Kolposkopie-Seminars
von links nach rechts: OA. Dr. Peter Eisenhut, Prim.Prof. Dr. Girardi mit Gattin, OA. Dr. J. Baumann mit Gattin, Prof. Dr. E. Joura, und Frau Girardi

Die Rolle des HPV-TEST

bei der Früherkennung cervikaler Neoplasien

Mit der Erkenntnis, dass das Human Papillomavirus für die Entstehung des Zervixkarzinoms einen mitentscheidenden Faktor darstellt ist auch die Virustypisierung als diagnostische Hilfe herangezogen worden. Infektionsablauf: Der Häufigkeitsgipfel für nachweisbare HPV-Infektionen liegt im Alter zwischen 20 und 25 Jahren. Die kumulative Inzidenz ermittelt durch HPV DNA Nachweis beträgt bei jungen Frauen, die nach ihrem sexuellen Debüt über einen Zeitraum von mehreren Jahren beobachtet werden, bis zu 50%.

Von den HR-HPV (high-risk Typ 16, 18 u.a.) positiven Frauen entwickeln 5-10% zytologische Auffälligkeiten. Die Prävalenz nachweisbarer HPV-Infektionen nimmt mit zunehmendem Alter ab. Bei 80% der HPV Infizierten ist nach einem Zeitraum von ca. 12 Monaten molekularbiologisch HPV nicht mehr nachweisbar (Clearence). Nur bei 20% wird Persistenz oder Progredienz beobachtet.

Besteht eine HPV-Infektion im unteren Genitaltrakt über mehrere Jahre fort, kann sich eine Krebsvorstufe (Dysplasie, intraepitheliale Neoplasie) entwickeln. Allerdings führen nur wenige der persistierenden HR-HPV-Infektionen nach einem Intervall von durchschnittlich 15 Jahren zum Karzinom. Da nur wenige der Infizierten an Gebärmutterhalskrebs erkranken, sind neben HPV noch andere Kofaktoren von Bedeutung.

Neben Immunsuppression, HIV-Infektion, Rauchen sowie Chlamydieninfektion scheinen vor allem genetische Faktoren wichtig, die es dem Immunsystem nicht erlauben, die HPV-Infektion zu unterdrücken oder zu eliminieren. Es gibt indirekte Hinweise dafür, dass eine genitale HPV Infektion lebenslang persistieren kann und bei Immunschwäche eine latente Infektion reaktiviert wird (z.B. bei HIV-Infektion).

Mögliche Indikationen zum HPV - Test: Der klinische Einsatz des HPV Nachweises wurde bisher für folgende Indikationen evaluiert: 1. Screening -Zervixkarzinomfrüherkennung - zusätzlich zur Zytologie. Der HPV-Nachweis kann bei Frauen über 30 Jahre für ein primäres Screening zusätzlich oder alternativ zum zytologischen Abstrich eingesetzt werden. In dieser Altersgruppe ist die Prävalenz der HPV-Infektion relativ niedrig (3 bis 5 %), während die Inzidenz von höhergradigen Dysplasien zunimmt.

Der HR - HPV Nachweis ist für die Entdeckung höhergradiger Dysplasien und Zervixkarzinomen sensitiver aber weniger spezifisch als die zytologische Untersuchung. Ein negatives Ergebnis für HR-HPV zeigt an, dass das Vorliegen einer schwergradigen Präkanzerose oder eines Karzinoms extrem unwahrscheinlich ist. Voraussetzung eines sinnvollen Einsatzes der HPV-Diagnostik im primären Screening ist die adäquate Beratung der Frau durch informierte Ärztinnen und vor allem ein organisiertes Screeningprogramm.

Diskussion: In Österreich ist ein organisiertes Screening nicht etabliert, womit eine wichtige Voraussetzung für HPV-Testung als Screeningmethode fehlt. Diese Screeningmodelle wurden in einzelnen Ländern mit dem Ziel begonnen nachhaltig Kosten einzusparen in dem die Abstrichentnahmeintervalle möglichst verlängert werden. Man muss sich allerdings dessen bewusst sein, dass es sich ausschlie·lich um eine Triage der Frauen handelt:
Bei negativem HPV-Befund wird seltener zytologisch untersucht, bei positivem Befund jährlich wie bisher. Kritisch zu bemerken ist, dass die Rate falsch positiver HPV-Befunde mit 17% ungünstiger zu bewerten ist als die der Zervixzytologie mit 12%. Dazu kommt noch die ethische Frage, ob der molekularbiologische Nachweis der sexuell übertragbaren Erkrankung ein Stigma für die betroffenen Frauen darstellt, das die freie Wahl der Screeningmethode einschränken könnte. Das gilt vor allem für jene 3-9% Frauen die HPV positiv getestet werden und keine Dysplasie aufweisen.
2. Patientinnen: Mit unklaren zytologischen Befunden zur Triage (Pap III) Die bisher mit dem HPV-Nachweis am meisten untersuchte Fragestellung ist die Triage von Frauen mit unklaren zytologischen Veränderungen (Pap III, ASCUS, AGUS). Obwohl die Mehrheit der Frauen mit diesen zytologischen Diagnosen bei der histologischen Evaluierung Normalbefunde oder Läsionen mit hoher Regressionspotenz zeigen (CIN I), kann bei 5-20% aller Frauen mit diesen zytologischen Diagnosen histologisch eine CIN II oder CIN III nachgewiesen werden. Der Wert des HPV Nachweises für die Triage von Frauen mit (Pap III) auf CIN II / III scheint in allen bisherigen Studien einer Wiederholung der zytologischen Untersuchung überlegen. Auch für diese Indikation belegen erste Kosten-Nutzenanalysen auf der Grundlage der Dünnschichtzytologie eine Effizienz.

Diskussion: Diese Kosten-Nutzenanalysen stammen aus Ländern, in denen die Kolposkopie als hochspezialisierte und daher sehr kostenintensive Methode gilt. Ein Vergleich mit den österreichischen Verhältnissen ist daher nicht statthaft. Die histologische Abklärung des unklaren Abstrichs mittels Biopsie und oder Cervikalkanalcurettage unter kolposkopischer Sicht hat sich bewährt. Kann kein morphologisches Substrat für den Pap III gefunden werden, könnte bei HPV negativem Befund auf eine endgültige histologische Abklärung (Konisation) verzichtet werden.

3. Patientinnen mit leichtgradigen Präkanzerosen (CIN I) zur Vorhersage von Regression oder Persistenz
Bis zu 70% der leichtgradigen Dysplasien oder CIN I regredieren in einem Zeitraum von 5 Jahren. Ein wiederholt negativer Nachweis von HR-HPV zeigt an, dass sich die Präkanzerose eher zurückbilden wird.

Diskussion: Ziel der diagnostischen Abklärung muss es sein die behandlungsbedürftigen Läsionen als solche zu definieren und einer Therapie zuzuführen. Bei einer zusätzlich durchgeführten HPV-Diagnostik muss mit sehr hohen Durchseuchungsraten (85%) mit HR-HPV gerechnet werden, was die Zusatzinformation beträchtlich einschränkt. Andererseits ist gezeigt worden, dass CIN I mit HPV high-risk positivem Befund sich seltener spontan zurückbilden und daher nach Diagnosestellung einer definitiven Therapie zugeführt werden sollten.

4. Patientinnen nach Behandlung von CIN Ca. 10-15% aller Frauen erfahren nach chirurgischer Entfernung von CIN eine Persistenz oder ein Rezidiv. Alle bisher durchgeführten Studien zeigen übereinstimmend, dass bei persistierender oder rezidivierender CIN der Nachweis von HR - HPV - DNA der zytologischen Untersuchung überlegen ist. Diskussion: Mit der Entfernung der atypischen Epithelveränderungen erfolgt in 90% auch die Heilung der HPV-Infektion. Der Anteil der Neuinfektion liegt zwischen 3 und 20%. Bei HPV-Persistenz treten CIN-Rezidive häufiger auf.

Die Frage ist zu diskutieren, welche klinische Konsequenz man aus dem Wissen um die Persistenz oder Neuinfektion mit HR-HPV zieht. Weitere chirurgische Maßnahmen (Hysterektomie, Nachkonisation) sind mangels morphologischer Grundlagen nicht indiziert. Immunmodulatorische Therapien sind wissenschaftlich noch nicht ausreichend abgesichert, Nach dem derzeitigen Wissensstand hat die HPV-Diagnostik nach erfolgter Konisation im Gesunden keine praktische Bedeutung.

Autor: Prim.Prof.Dr. Frank GIRARDI, Thermenklinikum Baden.

Das Mikroinvasive Karzinom

der Cervix uteri

Das mikroinvasive Karzinom der Cervix uteri wurde erstmals im Rahmen der Gynäkologie definiert. Im Jahre 1947 berichtete Mestwerdt über 30 kleinste invasive Karzinome, die er als "Mikrokarzinome" bezeichnete.
Seinen Worten nach sind das invasive Krebse, die weder mit der gewöhnlichen Palpation und Spekulumuntersuchung zu diagnostizieren sind, sondern mit Hilfe der Kolposkopie und der Serienschnittuntersuchung unter dem Mikroskop entdeckt werden.

Mestwerdt hat ein Tiefenwachstum von maximal 5 mm als Grenzwert für die Definition des Mikrokarzinoms der Cervix angenommen. Meistens wird die 5mm-Grenze akzeptiert, jedoch gibt es auch Beschränkungen in der Definition des mikroinvasiven Karzinoms, die nur ein Tiefenwachstum von 1 mm zulassen. Wesentlich schwieriger zu beantworten ist die Frage nach der oberen Grenze, bis zu der man noch von einem mikroinvasiven Karzinom sprechen kann. Es sollte sich jeweils um Tumoren handeln, bei denen man aufgrund ihrer Kleinheit und aufgrund anderer Kriterien noch nicht mit einer Metastasierung rechnen muss. Praktisch bei allen Karzinomen besteht ein Zusammenhang zwischen Tumormasse und Prognose.

Kleine Karzinome weisen viel seltener Lymphknotenmetastasen auf als große Tumore. Daraus könnte abgeleitet werden, dass es eine Größe gibt, unter der eine Metastasierung überhaupt noch nicht vorkommt.
Dass eine solche öberlegung nicht falsch ist, sieht man zumindest an dem Beispiel der frühen Stromainvasion, bei der noch niemals eine metastatische Ausbreitung gefunden wurde. Neben der Tumorgröße spielt auch der histologisch sichtbare Gefäßeinbruch des Karzinoms eine Rolle als prognostisches Kriterium. Es konnte gezeigt werden, dass die prognostischen Faktoren Tumorgröße und Gefäßeinbruch auch in gegenseitiger Beziehung stehen.

Bei Gefäßeinbruch und voluminöserem Tumor kommt es häufiger zur Bildung von Metastasen als bei kleineren Tumoren trotz des Gefäßbefalles.
Andere Kriterien, die eine prognostische Bedeutung haben könnten, wie Differenzierung des Tumors, Infiltrationstyp oder Reaktionsart des Stromas werden diskutiert und verschieden bewertet. Eindeutige Zusammenhänge konnten nicht gefunden werden.
Im Routinebetrieb kann zweifellos mit der zweidimensionalen Definition das Auslangen gefunden werden. Das ist in Konisationspräparaten möglich, wenn sie in Stufenschnitten aufgearbeitet worden sind.

Auf Gefäßeinbrüche ist besonders zu achten. Sie schließen die Diagnose des mikroinvasiven Karzinoms nicht aus, sollen aber in einer eigenen Gruppe zusammengefasst werden. Die Frage der adäquaten Behandlung ist schwierig.
Jeder Fall von Mikrokarzinom ist individuell zu betrachten und zu behandeln. Anzustreben ist eine möglichst genaue Größenbestimmung.
Die Beziehung des Tumors zum Gefäßsystem ist besonders genau zu überprüfen.

Schließlich muss auf Grund aller vorliegenden Kriterien entschieden werden, ob die Metastasierungsfähigkeit des Tumors mit größter Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden kann.
Ist dies der Fall, so haben wir es mit einer lokalisierten Erkrankung zu tun, die auch mit lokalen Maßnahmen, zB. der Konisation, zu behandeln ist.
Eine Uterusexstirpation bringt nicht mehr Sicherheit, außer die Ränder des Konus gehen durch ein atypisches Epithel.
Die vaginale Radikaloperation ohne Lymphadenektomie, oder die Trachelektomie unter Erhaltung des Corpus uteri, wie sie manchmal als Kompromiss vorgeschlagen wird, ist für die Behandlung des Mikrokarzinoms wertlos.

Die Mitnahme der Parametrien allein sowie einer Scheidenmanschette kann das Schicksal der Patientinnen nicht positiv beeinflussen, wenn das Karzinom bereits zu diskontinuierlicher Propagation befähigt ist.
Die Entscheidung liegt daher letzten Endes zwischen dem kleinstenEingriff und dem größten Eingriff. Für die Anwendung von Eingriffen, die ihrer Größe nach dazwischen liegen, gibt es keine vernünftigen Gründe.

Im Jahre 1994 entschloss sich das Komitee für Gynäkologische Onkologie der FIGO zu einer Modifikation der Definition: Als Stadium la l galt im Weiteren die Mikroinvasion bis zu einer Tiefe von 3 mm, einschließlich der frühen Stromainvasion, während das Stadium la 2 eine Invasionstiefe von 5 mm nicht überschreiten sollte.

In beiden Fällen war eine oberflächliche Ausbreitung mit 7 mm limitiert. Eine schematisierte Indikationsstellung zur Behandlung des Mikrokarzinoms ist nicht möglich. Diese muss vielmehr auf der Basis einer exakten Diagnostik und einer genauen Kenntnis der Problematik getroffen werden.

Die praktische Bedeutung einer genauen Definition von Mikrokarzinomen liegt in der Möglichkeit einer individualisierten Behandlung. Bezeichnenderweise bewegt man sich bei der Wahl der Behandlungsmethoden in Extremen.

Traut man dem individuellen Karzinom bereits eine Metastasierung zu, so müssen radikale Eingriffe vorgenommen werden. Ist man hingegen überzeugt, dass der kleinste Tumor noch nicht zu metastasieren vermag, so hat man es mit einer lokalisierten Erkrankung zu tun, die durch einfache Exzision des Krankheitsherdes oder bestenfalls durch Exstirpation des Organes beherrscht werden kann.

Autor: Prim. Prof. Dr. Frank GIRARDI, Thermenklinikum Baden.