Angiotensin-II-Antagonisten in der Vaso-Nephroprotektion
Das Management der Hypertonie bei Patienten mit Nierenerkrankungen ist eine Herausforderung und erfordert zumeist zumindest 3 unterschiedlich agierende antihypertensive Medikamente, um die vorgegebenen Blutdruckziele der WHO-Guidelines (<130/85 bzw. für Diabetiker <130/80 mmHg) zu erreichen. Diese Zielwerte, die teilweise von einzelnen Autoren und Fachgruppen noch als niedrig angegeben werden, werden von der National Kidney Foundation und der American Diabetes Association für die Reduktion kardiovaskulärer Erkrankungen und Aufrechterhaltung der Nierenfunktion empfohlen.
Die Blockade des Renin-Angiotensinsystems mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) Inhibitoren oder Angiotensin-II-Typl-Rezeptorblockern (AT-I-Blockern) ist eine effektive Therapie zur Blutdrucksenkung und zur Prävention bzw. Verzögerung der Progression von Herz- und Nierenerkrankungen. Diese Klasse der Medikamente unterbricht den Renin-Angiotensinzyklus auf unterschiedlichen Ebenen (siehe Abbildung) und es bestehen wichtige physiologische Differenzen in der Wirkung zwischen den beiden Substanzklassen. Zusätzlich gibt es einige klinische Studien, die die Evidenz einer Kombinationstherapie von ACE-Hemmern und AT-I-Blockern zeigen (Thurman J.M. et al, Am J Med 2003;114:588-598; Ball S.G. et al,Am J Cardiol 2003,91[10A]:15G-21G; Noris M. et al, Kidney Int 2002;61:1545-1547, Kiperova B., Nephro Dial Transplant 2003;1 8[Suppl. 5]:v31 - v33).
Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem
Das Renin-Angiotensinsystem ist eine Kaskade von Hormonen, die initial getriggert werden durch die Freisetzung von Renin, das im juxtaglomerulären Apparat der Niere gebildet wird. Eingeschränkte Nierendurchblutung und sympathische Aktivität sind die primären Stimuli für die Reninfreisetzung. Renin konvertiert Angiotensinogen zu Angiotensin-I, welches durch ACE zu Angiotensin-II konvertiert wird.
ACE wurde in vielen Geweben wie Lunge, Niere, Gefäßendothel, Herz und Gehirn nachgewiesen, der zirkulierende Spiegel von ACE zeigt vermutlich jedoch nicht die wahre Aktivität der lokalen Produktion.
Die Angiotensin-II vermittelte Hypertonie kann aber zusätzlich Gewebsremodeling bewirken und direkt zum Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung beitragen (Stimulation der Expression von TGF-ß, einen bedeutenden Faktor für die Proliferation der extrazellulären Matrix und der Fibrose) [Thurman J.M. et al, Am J Med 2003;114:588-598].
Angiotensin-II erhöht die Expressionvon Plasminogenaktivator-Inhibitor-I (PAI-I), der für die Proliferation der glatten Muskelzellen und eine verzögerte Degradation extrazellulärer Proteine durch Plasmin verantwortlich gemacht wird.
Zusätzlich stimuliert es die Aldosteronfreisetzung, was für eine kardiale und renale Fibrose unabhängig vom Effekt auf den Blutdruck verantwortlich sein dürfte.
Angiotensin-I-Rezeptor-Blocker
AT-I-Blocker haben eine 4-5fach höhere Bindungsaffinität zum AT-I-Rezeptor als zum AT-II- Rezeptor. Die Therapie mit AT-I-Blockern führt zu einer Erhöhung der zirkulierenden Angiotensin-II- Spiegel, was additiv zu einer verstärkten Stimulation des AT-II-Rezeptors bei weitgehend kompletter Blockade des AT-I-Rezeptors führt. Generell wird angenommen, dass die Blockade des AT-I-Rezeptors mit diesen Substanzen effektiver ist, als durch den Einsatz von ACE-Inhibitoren, wofür teilweise das Angiotensin-Escape-Phänomen verantwortlich gemacht wird (siehe Abbildung). Eine der potentiellen Vorteile der AT-I-Rezeptor-Blocker im Vergleich zu ACE-Hemmern ist das günstigere Nebenwirkungsprofil. ACE-Hemmer verursachen trockenen Husten in 5-20% der Patienten, während AT-I-Blcoker eine gleiche Rate dieser Nebenwirkung wie Placebo aufweisen. Diese Differenz ist höchstwahrscheinlich auf die erhöhte Kininkonzentration unter ACE-Inhibitortherapie zurückzuführen. Eine geringere Rate an Nebenwirkungen ist in der Regel mit einer besseren Compliance für die Medikamenteneinnahme verbunden. Die Evaluation of Losartan in the elderly (ELITE- Studie) zeigte, dass 21 % der Patienten in der Captoprilguppe und nur 12% in der Losartangruppe die Studienmedikation absetzten (Pitt B. et al, Lancet 2000;355:1582-1587).
Im Vergleich mit anderen antihypertensiven Medikamenten sind AT-I-Rezeptor-Blocker von etwa vergleichbarer antihypertensiver Wirkung wie ACE-Hemmer , es zeigt sich durch Kombination mit Diuretika ebenfalls eine Potenzierung des antihypertensiven Effektes. AT-I-Blocker haben einen antiproteinurischen Effekt, der mit den der ACE-Hemmer vergleichbar ist. Wie bei ACE-Hemmern kann unter der Therapie mit AT-I-Blockern ein geringer Anstieg des Serumkreatinins auftreten, da es zu einem Abfall des glomerulären Filtrationsdruckes kommt (Pitt B. et al, Lancet 2000;355:1582- 1587).
Mehrere Studien haben bei Typ II-Diabetikern mit Nephropathie eine deutliche Verbesserung der Langzeitprognose unter der AT-II-Blocker-Therapie nachgewiesen. In den 3 großen vorliegenden kontrollierten Studien wurde lediglich die Wirkung der AT-II-Rezeptor-Blocker demonstriert, ein Vergleich mit den ACE-Inhibitoren wurde nicht durchgeführt, so dass eine definitive Aussage über die unterschiedliche Wirkung zum jetzigen Zeitpunkt nicht gesichert ist.
Ebenso wie ACE-Inhibitoren haben AT-I-Rezeptor-Blocker eine kardioprotektive Wirkung mittels der Teilblockade des Renin-Angiotensinsystems, so dass die Langzeitprognose von Patienten mit Nierenerkrankungen, die eine überproportional hohe kardiovaskuläre Mortalität aufweisen, gegeben ist.
Kornbinationstherapie ACE-Inhibitoren und AT-I-Rezeptor-Blocker
Die unterschiedliche Wirkung der ACE-Inhibitoren und der AT-I-Blocker läßt vermuten, dass durch eine Kombination beider Therapien ein Benefit für die Progression renaler Erkrankungen gegeben ist. Es liegen einige Studien vor, die eine Verbesserung der Prognose einer diabetischen Nephropathie, aber auch anderer chronischer Glomerulopathien vermuten lassen (Thurman J.M. et al, Am J Med 2003;114:588-598; Mogensen C.E. et al, BMJ 2000;321:1440-1444).
Eine definitive Entscheidung, ob es sich dabei jedoch um eine First-Iine-Therapie handelt (Blutdruckwerte <1 25/75 mmHg, bei persistierender Proteinurie >l g/Tag) muss durch weitere Studien geklärt werden.
Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker - Rolle in der kardlovaskulären Therapie
ACE-Inhibitoren sind effektive Medikamente zur Blutdruckregulation und zur Reduktion des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse und verzögern die Progression von Nierenerkrankungen. Das etwas ungünstigere Risikoprofil macht den Einsatz von AT-I-Rezeptor-Blockern sinnvoll. ACE-Hemmer initiieren keine komplette Blockade des Angiotensin-II-Systems, bedingt durch den non-ACE-Pathway. Die Cymase, die durch ACE-Hemmer nicht blockiert wird, initiiert eine lokale Synthese von Angiotensin11 im Herzmuskel, bevorzugt im linken Ventrikel (Urata H. et al, Am J Hypertens 1996;9:277-284).
Lokal synthetisiertes Angiotensin-II im Herzmuskel wurde mit der Linksherzhypertrophie und einer erhöhten Rate an Kardiomyopathietodesfällen assoziiert (Urata H. et al, Am J Hypertens 1996;9:277- 284). Es wird spekuliert, dass die spezifischere Blockade des AT-I-Rezeptors durch die Gruppe der Sartane zu einer Verbesserung der Prognose kommt.
Es liegen jetzt 2 Studien über den Einsatz von AT-I-Blockern bei Kardiomyopathie vor. In der ELITEStudie zeigte sich eine statistisch nicht unterschiedliche Rate an kardialer und Gesamtmortalität im Vergleich zur Captoprilgruppe (Pitt B. et al, Lancet 2000;355:1582-1587).In der ValHeFT-Studie (Valsartan Heart Failure Trial) erhielten die Patienten entweder Valsartan oder Placebo. Zusätzlich zur Standardtherapie (93% ACE-Hemmer, 86% Diuretika, 32% §-Blocker, 67% Digoxin). Patienten, die Valsartan erhielten, hatten eine 13% niedrigere Rate an kombinierten Endpunkten kardialer Morbidität und Mortalität (Cohn J.N. et al, N Engl J Med 2001;345:1667- 1675).
MARVAL-Studie
Diese von Viberti G. in Circulation 2002 publizierte Studie zeigt bei 332 Typ II-Diabetikern mit Mikroalbuminurie, mit und ohne begleitende Hypertonie, dass Valsartan im Vergleich zu Amlodipin die Mikroalbuminurie potenter absenkt als durch Amlodipin (Viberti G. et al, Circulation 2002; August 6: MARVAL Study).Das zeigt einen Blutdruck-unabhängigen Effekt auf die Proteinurie durch Valsartan, was in den rezent publizierten Leitlinien zur Bluckdrucktherapie - Nephropathie dazu geführt hat, dass heute AT-I- Blocker als First-Iine-Therapie bei Typ II-Diabetes und Nephropathie empfohlen werden (Chobanian A.V. et al, JAMA 2003;289:2560-2572).
(AUTOR: UNIV. PROF. DOZ. Dr. Kurt DERFLER, Int. Medizin 111, AKH)
